Unité Maladies neurodégénératives du laboratoire de Lyon

L’unité Maladies neurodégénératives est une équipe de 10personnes, dont 5 scientifiques ou ingénieurs et 4 techniciens de laboratoires, ainsi qu’un secrétariat. Elle s’intéresse depuis de nombreuses années aux maladies animales associées à des anomalies de repliement protéique, historiquement avec les maladies à prion. L’unité bénéficie d’un plateau de laboratoires, conventionnels ou de confinement L3, d’environ 500 m².

Activités de référence

L’unité est laboratoire national de référence pour le diagnostic et la surveillance des maladies à prion des ruminants.

Activités de recherche

Historiquement, les travaux de recherche de l’unité sont consacrés à l’étude des « souches » de prion, et à leur différentiation biologique et moléculaire. Une grande partie des travaux réalisés a été consacrée aux méthodes de phénotypage moléculaire des protéines prions pathologiques. Ces travaux sont actuellement poursuivis, notamment autour de la maladie à prion de l’élan, qui est récemment apparue en Europe du Nord. L’objectif est de comprendre l’origine du prion responsable de cette maladie, en particulier grâce à des comparaisons avec les autres maladies à prion des ruminants, notamment chez le mouton.

Plus récemment, ces méthodologies, reposant sur la biochimie des protéines et l’histopathologie (étude des tissus), ainsi que des méthodes d’approche in vitro, ont été déployées pour étudier les maladies neurodégénératives humaines, en particulier la maladie de Parkinson. Ces travaux sont en grande partie réalisés grâce à des modèles animaux de la maladie de Parkinson ou d’Alzheimer.

Un volet de ces travaux concerne la caractérisation moléculaire de l’agrégation de l’alpha-synucléine, une protéine au cœur des lésions de la maladie de Parkinson et des maladies apparentées. Il vise à comprendre comment se propagent les lésions neuropathologiques dans le système nerveux central et périphérique au cours de la progression de ces maladies et dans quelle mesure les caractéristiques d’agrégation protéique peuvent être utiles au diagnostic précoce de ces pathologies ou expliquer l’existence de maladies différentes sur le plan lésionnel et clinique.

Une seconde orientation concerne la question de l’impact d’expositions à des pesticides dans la maladie de Parkinson. Ces travaux visent à mieux comprendre dans quelle mesure cette exposition représente un facteur de risque de cette maladie. Les travaux actuellement menés sont focalisés en particulier sur un insecticide persistant responsable d’une contamination humaine importante, le chlordécone, et sur l’effet de pesticides à faibles doses en mélange par voie alimentaire. Parmi les mécanismes potentiellement impliqués, l’équipe cherche à comprendre dans quelle mesure un pesticide pourrait initier ou/et favoriser la propagation de l’agrégation protéique.

Principaux projets de recherche de ces cinq dernières années et en cours

SynStrain (2023-2025)

Financement: Thèse CIFRE portée par l’EFS - Occitanie – UMR PCCEI

Les objectifs de ce projet de thèse sont d’utiliser différentes approches in vivo (Anses) et in vitro (EFS Occitanie - UMR PCCEI) pour caractériser la diversité des agrégats d’alpha-synucléine impliqués dans les différentes maladies humaines associées à cette protéine. La question du maintien des caractéristiques de souches est étudiée à partir de produits d’amplification obtenus in vitro issus d’atrophie multisystématisée humaine ou de cerveau de souris transgéniques modèle de la maladie de Parkinson. Dans un second temps, la possibilité d’utiliser un modèle transgénique présentant également une pathologie de type Alzheimer sera évaluée pour étudier une autre maladie humaine, la démence à corps de Lewy (DCL).

ParkSang (2023)

Recherche de biomarqueurs dans les vésicules extracellulaires neuronales issues du plasma sanguin dans un modèle murin transgénique de la maladie de Parkinson

Financement: Anses

Il n’existe pas actuellement de marqueurs biologiques permettant le diagnostic et le suivi de la maladie de Parkinson, en particulier sur des prélèvements facilement réalisables chez le patient, comme le sang. L’objectif du projet est de rechercher de tels biomarqueurs dans un modèle de la maladie de Parkinson chez des souris transgéniques. À partir de prélèvements sanguins, le projet comporte l’isolement de vésicules extracellulaires d’origine neuronale présentes dans le plasma, afin de rechercher d’une part l’alpha-synucléine pathologique, constituant majeur des lésions cérébrales, et d’autre part des microARN caractéristiques de la maladie.

DEEP (2022-2024)

Impact d’une exposition chronique à un mélange de faibles doses de pesticides sur l’apparition de la maladie de Parkinson et du diabète de type 2 en modèles murins, et étude des liens entre ces deux pathologies

Financement: programme national de recherche Environnement-Santé-Travail 2021

La maladie de Parkinson est favorisée chez l’être humain par le diabète de type 2. Un des partenaires de ce projet a montré qu’un mélange de pesticides administré pendant 12 mois dans l’alimentation de souris aux doses journalières admissibles chez l’homme entraîne un surpoids, une intolérance au glucose et une hyperglycémie, caractéristiques du diabète de type 2. Notre projet vise à évaluer les effets d’une exposition quotidienne à ce mélange de pesticides sur les troubles métaboliques et la pathologie parkinsonienne dans un modèle de la maladie de Parkinson chez des souris transgéniques et à rechercher les mécanismes pathologiques communs à ces deux maladies chroniques.

IAPPAS (2022 – 2024)

Impact d’une exposition chronique à un mélange de faibles doses de pesticides sur l’apparition du diabète de type 2 et de la maladie de Parkinson : vers la découverte de mécanismes communs d’altération

Financement : Société francophone du diabète

Le projet vise à évaluer les effets d’une exposition quotidienne à un mélange de pesticides sur les troubles métaboliques et la pathologie parkinsonienne dans un modèle de souris transgéniques exprimant à la fois l’alpha-synucléine humaine, protéine impliquée dans la maladie de Parkinson, et le polypeptide humain des ilots pancréatiques, impliqué dans le diabète de type 2.>

SynCoV (2022)

Le virus SARS-CoV-2 facilite-t-il l’agrégation de l’alpha-synucléine humaine, protéine centrale dans la maladie de Parkinson ?

Financement : Anses

Les syndromes parkinsoniens chez l’Homme peuvent être favorisés par des infections virales, notamment par des virus respiratoires. Le projet vise à évaluer les effets neuropathologiques de l’infection expérimentale par une souche du virus SARS CoV-2, à l’origine de la Covid-19 chez l’homme, dans un modèle de la maladie de Parkinson chez des souris transgéniques. Nous avons recherché en particulier des éléments concernant le neurotropisme viral et la neuroinflammation associée au challenge expérimental, et des indices en faveur d’une éventuelle augmentation de l’agrégation de l’alpha-synucléine humaine exprimée par ces souris, une caractéristique majeure de la pathologie parkinsonienne.

Chlorpark (2020-2022)

Le chlordécone peut-il avoir chez la souris un effet délétère sur le système nerveux nigro-strié, cible privilégiée de la maladie de Parkinson ?

Financement : Anses

Le chlordécone est un insecticide organochloré contaminant majeur de l’environnement, des animaux et de l’Homme aux Antilles françaises. La neurotoxicité aigüe de cette substance est connue, chez l’être humain et expérimentalement chez les rongeurs. En revanche, on ignore si l’exposition chronique à cette substance pourrait entraîner une dégénérescence des neurones dans les régions cérébrales atteintes lors de la maladie de Parkinson. Le projet vise à évaluer cette possibilité par exposition chronique à cette substance chez la souris.